Producción, purificación y radiomarcaje optimizados del par teranóstico 203Pb/212Pb para medicina nuclear | Herramientas de bruñido de Beijing Co., Ltd

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 10623 (2023) Citar este artículo

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TRIUMF es uno de los únicos laboratorios del mundo capaz de producir plomo-203 (203Pb, t1/2 = 51,9 h) y 212Pb (t1/2 = 10,6 h) in situ a través de sus ciclotrones de 13 y 500 MeV, respectivamente. Juntos, 203Pb y 212Pb forman un par teranóstico de elemento equivalente que potencia el tratamiento del cáncer personalizado y guiado por imágenes, utilizando 203Pb como fuente de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y 212Pb para terapia alfa dirigida. En este estudio, se lograron mejoras en la producción de 203Pb mediante la fabricación de objetivos de talio (Tl) con respaldo de plata galvanizados para mejorar la estabilidad térmica del objetivo, lo que permite corrientes más altas durante la irradiación. Implementamos un nuevo método de purificación de dos columnas que emplea precipitación selectiva de Tl (solo 203Pb) junto con extracción y cromatografía de intercambio aniónico para eluir una alta actividad específica y pureza química 203/212Pb en un volumen mínimo de ácido diluido, sin necesidad de evaporación. La optimización del método de purificación se tradujo en mejoras en los rendimientos del radiomarcado y en la actividad molar aparente de los quelantes de plomo TCMC (S-2-(4-isotiocianatobencil)-1,4,7,10-tetraaza-1,4,7,10-tetra( 2-carbamoilmetil)ciclododecano) y Crypt-OH, un derivado de un [2.2.2]-criptando.

Dentro del campo de la medicina nuclear, los radiofármacos teranósticos (TRP), donde teranóstico se refiere a la combinación de un agente terapéutico y de diagnóstico, permiten que el diagnóstico por imágenes y la terapia se realicen de manera simultánea o secuencial, para permitir el desarrollo de tratamientos personalizados guiados por imágenes. Planes de tratamiento del cáncer1. En general, el objetivo de la teranóstica es identificar la opción de tratamiento más compatible para que los pacientes mejoren el resultado clínico1. Los radiofármacos para teranósticos basados en quelantes bifuncionales (BFC) están compuestos de un metal radiactivo coordinado con un quelante bifuncional unido, a través de un conector, a un vector de direccionamiento biológico2,3. El vector busca selectivamente y se une a biomarcadores celulares únicos en las células cancerosas para administrar directa y selectivamente una carga radiactiva, compatible con técnicas de imagen o terapia que dependen del tipo de desintegración radiactiva que sufre el radiometal, a las células cancerosas2,3.

Los éxitos recientes en ensayos clínicos con radiofármacos terapéuticos marcados con isótopos de plomo 212 (212Pb) están despertando un interés significativo en el potencial del par teranóstico de elemento equivalente 203Pb/212Pb como medio para desarrollar planes de tratamiento del cáncer personalizados y guiados por imágenes para pacientes4. El 203Pb es un isótopo de diagnóstico que se desintegra mediante la captura de electrones, liberando un fotón de 279 keV (81%) compatible con la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)5. El 212Pb actúa como isótopo terapéutico en este par. A pesar de que el 212Pb es un emisor β puro, se utiliza para la terapia alfa dirigida, ya que actúa como un generador in vivo de sus hijas emisoras alfa 212Bi (t1/2 = 60,5 min, Eα promedio = 6,2 MeV, 36%) y 212Po ( t1/2 = 0,3 μs, Eα promedio = 8,9 MeV, Fig. 1)3,6. Debido a su vida media más larga en comparación con sus hijas, el uso de 212Pb permite un mayor tiempo de preparación del radiofármaco.

Esquema de desintegración de (A) 203Pb y (B) 212Pb.

Aunque todos los componentes de los radiofármacos basados en BFC afectan el éxito de los TRP, a menudo se pasa por alto la importancia de la actividad específica del radiometal, que se refiere a la cantidad de actividad medida por unidad de masa del compuesto7. Las impurezas metálicas estables (no radiactivas) en la solución de radiometal pueden interferir con el radiomarcaje y, dependiendo de la selectividad del quelante, pueden ser coordinadas por el quelante. La competencia con el radiometal puede reducir los rendimientos radioquímicos (RCY) y, por tanto, la actividad molar aparente (Am) del radiofármaco. Una Am baja puede afectar la cinética y la captación en el sitio del tumor y puede provocar una calidad de exploración deficiente o un efecto terapéutico bajo8. Por lo tanto, mejorar la pureza química de la solución de radiometal y, por tanto, aumentar la actividad específica, es fundamental para el avance de los TRP. En el caso de los isótopos producidos por ciclotrón, por ejemplo el 203Pb, la mayor impureza química suele ser el material objetivo9, lo que exige una química de separación eficaz.

En un procedimiento de purificación ideal, se debe evitar el uso de varias columnas y pasos de evaporación para ayudar a simplificar la automatización y reducir el riesgo de pérdida de material, mientras se utiliza una columna que eliminará el contaminante en masa mientras el isótopo de interés permanece unido hasta la elución. Luego, el radiometal deseado debe eluirse en un pequeño volumen de ácido diluido o solución tampón para ayudar a minimizar la masa de precursor radiofármaco necesaria para el marcaje. En el caso de los isótopos producidos por ciclotrón, también es ideal permitir el reciclaje del costoso material objetivo enriquecido incluido en el proceso de purificación para reducir costos.

La producción de 203Pb, particularmente en un ciclotrón de 13 MeV como en TRIUMF, plantea muchos desafíos. El 203Pb se produce a partir del bombardeo de protones contra objetivos de Tl. A bajas energías de protones (es decir, 13 MeV), 203Pb se produce mediante la reacción de 203Tl (p,n) 203Pb, mientras que a energías de protones más altas (es decir, 24 MeV), 203Pb se produce a través de la reacción de 205Tl (p,3n) 203Pb10,11 . A 13 MeV, la sección transversal de la reacción 203Tl (p,n) 203Pb es baja, 37,4 mb12, lo que limita la cantidad de actividad producida al final del bombardeo (EOB). Utilizando el objetivo de Tl natural, los rendimientos de EOB se ven aún más limitados por la menor abundancia natural de 203Tl (29,5%) en comparación con 205Tl (70,5%)13. Las complicaciones adicionales incluyen el bajo punto de fusión del Tl (304 °C), que puede causar problemas con la estabilidad térmica de los objetivos a corrientes más altas; junto con los riesgos de seguridad y contaminación que deben tenerse en cuenta al utilizar un elemento altamente tóxico como el Tl.

En nuestro trabajo anterior sobre la producción, purificación y radiomarcado del par teranóstico 203Pb/212Pb, la producción de 203Pb estuvo limitada por la baja estabilidad térmica de los objetivos Tl, lo que llevó a una corriente máxima permitida de 8 μA9. Nuestro enfoque de purificación de una columna informado anteriormente, que empleó resina PB cromatográfica de extracción, fue rápido, simple, compatible con ambos isótopos y eluyó 203/212Pb en NH4OAc 1 M (pH 7, 3 ml), lo que hizo que el eluido fuera directamente compatible con radiomarcaje9. Sin embargo, Tl y 232Th estaban presentes en los eluidos de 203Pb y 212Pb en concentraciones de 58,2 ± 35,4 ppm y 24,3 ± 16,2 ppm, respectivamente. En el eluido de 203Pb, estaba presente Pb estable en una concentración superior a 400 ppb9. Las altas concentraciones de estas impurezas metálicas interfirieron directamente con el radiomarcaje y contribuyeron a la baja actividad específica y pureza química que impidió, junto con las limitaciones en la producción de 203Pb debido a la inestabilidad térmica, estudios preclínicos in vivo9. Como resultado, nos concentramos en mejorar la fabricación del objetivo de talio para permitir que se aplique una mayor corriente de haz durante la irradiación y en desarrollar un método de purificación novedoso y simple que mejorará la actividad específica y la pureza química del eluido 203/212Pb que permitiría el uso (pre)clínico del par teranóstico.

En este trabajo, describimos el desarrollo de un nuevo método de fabricación de objetivos modificado a partir de un procedimiento de galvanoplastia publicado en la literatura14. Estos objetivos galvanizados con respaldo de plata tienen una estabilidad térmica extremadamente alta, lo que nos permite producir cantidades preclínicas de 203Pb para estudios de imágenes. Además, hemos desarrollado un método de purificación novedoso y de alto rendimiento compatible tanto con 203Pb como con 212Pb. Este método utiliza precipitación selectiva de Tl para 203Pb, requiere columnas mínimas y cantidades mínimas de ácido. Evita la evaporación y eluye 203/212Pb en solo 2 ml de HCl diluido. Este método también ha dado como resultado eluidos de 203/212Pb con concentraciones más bajas de impurezas metálicas estables en comparación con otros métodos encontrados en la literatura9,15,16,17. Este método también es directamente compatible con el reciclaje de Tl, una característica poco común pero deseable que disminuirá el costo del uso de objetivos de Tl enriquecido. La optimización de la pureza química y la actividad específica de 203/212Pb dio mejores rendimientos radioquímicos (RCY) de quelantes de Pb2+. Anticipamos que esto mejorará los resultados de los estudios de imágenes y terapias futuros.

Todos los reactivos utilizados se compraron a proveedores comerciales (Sigma Aldrich, Fisher Scientific, VWR) y se utilizaron tal como se recibieron, a menos que se indique lo contrario. Se adquirieron ácido clorhídrico ultrapuro (TraceSELECT), hidróxido de sodio (99,99 % de calidad de traza metálica) y acetato de amonio (grado de traza metálica de 99,99 %), y resina de intercambio aniónico Dowex-1X8 (malla 200–400, forma Cl) de Fisher Scientific ( Pittsburgh, Pensilvania). El ácido nítrico ultrapuro (grado ambiental) se adquirió de VWR (Radnor, PA). EDTA (99,995 % de base de metales traza), BRIJ-35, hidrato de hidracina (grado de reactivo 50–60 %), nitrato de talio (I) (99,999 % de base de metales traza), sulfato de talio (I) (99,99 % de base de metales traza), El clorhidrato de 3-metil-2-benzotiazolinonahidrazona (MBTH), el clorhidrato de N-(1-naftil)-etilendiamino (NEDA), el ácido ortofosfórico (grado ACS), el fenol, el bromuro de sodio y el peróxido de hidrógeno (30 % p/p) se adquirieron en Millipore Sigma (San Luis, MO). Se obtuvieron láminas de plata (calibre 14, 99,999, ¼ de dureza) de RioGrande (Albuquerque, NM). La resina PB (Di-t-butilciclohexano 18-corona-6, tamaño de partícula de 100 a 150 μm) se obtuvo de Eichrom Technologies (Lisle, IL). Se adquirieron cartuchos de polipropileno de 1 ml y fritas de polietileno de 1/8 ″ de United Chemical Technologies (Lewistown, PA). El Tl natural (99,99 % de base metálica) se adquirió de Alfa Aesar (Tewksbury, MA). El S-2-(4-isotiocianatobencil)-1,4,7,10-tetraaza-1,4,7,10-tetra(2-carbamoilmetil)ciclododecano (en el presente documento denominado TCMC) se adquirió de Macrocyclos (Plano, TX). ) y el criptando (denominado en el presente documento Cripta-OH) se sintetizó como se describió anteriormente18. Se adquirió papel de cromatografía instantánea en capa fina impregnado con ácido silícico (iTLC-SA) de Agilent Technologies (Santa Clara, CA). El agua desionizada se preparó in situ utilizando un sistema de purificación de agua MilliporeDirect-Q® 3UV.

Todas las mediciones de radiactividad se realizaron mediante espectroscopia de rayos gamma en un espectrómetro gamma coaxial de germanio de alta pureza (HPGe) tipo N (Canberra Industries) que se ha calibrado con una fuente de 20 ml de 152Eu y 133Ba. Se retiraron alícuotas (5–200 μl) de las muestras y se diluyeron a 20 ml para medir a una distancia mínima de 5 cm por encima del detector hasta que la incertidumbre del área del pico estuvo por debajo del 5% y el tiempo muerto también se mantuvo por debajo del 5%. El análisis se realizó con el paquete de software Genie 2000 (Canberra Industries) utilizando las líneas gamma de 279 keV y 401 keV para la medición de 203 Pb, y las líneas gamma de 238 keV y 300 keV para la medición de 212 Pb. Las impurezas no radiactivas en los eluidos de 203Pb y 212Pb se cuantificaron mediante espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS) utilizando un ICP-MS Triple Quad 8900 con un muestreador automático SPS 4 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) calibrado con estándares de calibración ( 10 ppt a 1 ppm) preparado a partir del estándar de calibración de elementos múltiples 1 y 2A (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). La radioTLC se realizó utilizando un escáner TLC AR-2000 (Eckert and Ziegler, Valencia, CA) y los rendimientos radioquímicos se cuantificaron utilizando el software WinScan V3 (Academic Software Inc.). El aparato de galvanoplastia se obtuvo de ARTMS Inc. (Burnaby, BC). La configuración de la celda de recubrimiento utilizada se describió previamente19. Los estudios espectrofotométricos se realizaron utilizando un espectrofotómetro Cary 100 UV-Visible. Para la galvanoplastia, la fuente de alimentación utilizada fue BK Precision 9174B (B&K Precision, Yorba Linda, CA).

El disco objetivo se fabricó a partir de una lámina de plata fina con un diámetro de 28 mm y un espesor de 1,5 mm e incluía un diámetro de rebaje de 10 mm y una profundidad de 0,55 mm. Los discos de plata se pulieron con pasta de diamante (Ted Pella, Redding, CA) hasta lograr un acabado de espejo y se limpiaron con agua y acetona antes del recubrimiento.

El método de electrolisis de corriente constante utilizado para producir los objetivos de talio con respaldo de plata se basó en un método publicado en la literatura con desviaciones menores14. El baño de revestimiento era un baño alcalino (pH > 12,5) de EDTA (0,5 M) con 1 % de hidrato de hidrazina y 0,2 % de BRIJ-3514. Para preparar un baño de revestimiento de 100 ml, en el primer vaso de precipitados se disolvieron 21 g de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y 5 g de hidróxido de sodio en 90 ml de agua desionizada y se agitaron hasta su completa disolución. Una vez disuelto, se agregaron 2,53 mL de hidrato de hidrazina y 250 μL de BRIJ-35. A un segundo vaso se añadieron 8,475 g de Tl2SO4 natural o 8,949 g de TlNO3 y se transfirió el contenido del vaso 1 a una velocidad de 10 ml/min; una vez completada la transferencia, se agregaron 250 μL adicionales de hidrato de hidrazina. A la cámara de recubrimiento, se agregaron aproximadamente 6 ml de la solución de recubrimiento y la galvanoplastia se produjo a una densidad de corriente de 2,3 mA cm-2 en modo de corriente constante durante 24 h. El objetivo se enjuagó con agua desionizada, se secó, se pesó y se selló al vacío hasta su instalación.

El objetivo Tl se instaló en un soporte de objetivo sólido de liberación rápida20 en el ciclotrón TR13 (13 MeV)21 de TRIUMF, donde los protones de 13 MeV se degradan a aproximadamente 12,8 MeV mediante una lámina de aluminio (25 μm de espesor) utilizada para separar el sistema de objetivo del vacío. Los objetivos se irradiaron a 20 μA durante 2 a 4 h y después de la EOB, el objetivo permaneció en el soporte del objetivo durante un mínimo de 18 h para permitir la desintegración de los 202 mPb coproducidos (t1/2 = 3,6 h).

Los objetivos irradiados se disolvieron en 4 ml de HNO3 2 M en una placa caliente a 150 °C. Tan pronto como se completó la disolución del talio, se eliminó la solución para reducir la disolución del soporte de plata del objetivo. Luego se colocó la solución en un vaso de hielo para precipitar Tl como TlNO3 aprovechando la diferencia en la solubilidad del TlNO3 en agua a 100 °C (414 g/100 ml)22, 25 °C (9,55 g/100 ml). )22 y 0 °C (3,90 g/100 ml)22. Una columna de resina PB, compuesta por 60 mg de resina PB empaquetada en un cartucho de polipropileno de 1 ml, se acondicionó con 5 ml de agua desionizada seguidos de 5 ml de HNO3 2 M. El sobrenadante se cargó en la columna de resina PB por gravedad y se lavó con 10 ml de HNO3 2 M a un caudal de 1 ml/min para eliminar el Tl residual y otras impurezas metálicas. El 203Pb se eluyó de la columna con 2 ml de HCl 8 M en 4 fracciones de 0,5 ml a un caudal de 1,5 ml/min. El primer ml de eluido se diluyó hasta HCl 2 M con 3 ml de agua desionizada antes de cargarlo en una segunda columna. Luego, el eluido diluido se cargó en una segunda columna compuesta por 500 mg de resina de intercambio aniónico Dowex-1X8 (malla 200–400, forma Cl), preacondicionada con 10 ml de agua MilliQ seguido de 10 ml de HCl 2 M. La columna se lavó con 0,5 ml de HCl 1 M por gravedad antes de eluir con HCl 0,01 M a un caudal de 1,5 ml/min en 4 fracciones de 0,5 ml (ver Fig. 2). El rendimiento y la pureza radionucleídica del 203Pb en las fracciones de carga, lavado y eluido de cada columna se evaluaron mediante espectroscopia gamma. La pureza química de los eluidos de 203Pb se evaluó mediante ICP-MS para cuantificar la concentración de impurezas metálicas estables.

Un nuevo método de purificación de 203Pb que emplea la precipitación selectiva de nitrato de talio antes de la extracción mediante cromatografía de intercambio aniónico.

Para reciclar el material objetivo de Tl, las fracciones de carga y lavado de la columna de resina de PB de la etapa de purificación de 203Pb se evaporaron hasta sequedad y se combinaron con el precipitado de nitrato de talio (I) seco de la etapa de precipitación de talio. El nitrato de Tl (I) recuperado se añadió luego a una solución de baño de revestimiento y se utilizó para el revestimiento del objetivo. El estado de oxidación y el rendimiento del talio recuperado se determinaron mediante colorimetría23. Brevemente, este método se basa en la generación in situ de un catión diazonio de MBTH por Tl3+, que reacciona con NEDA para producir un producto de color azul, cuya absorbancia a 590 nm depende de la concentración de Tl3+. Las muestras con Tl+ no producirán el producto azul, pero el Tl en estas muestras aún se puede cuantificar cuando se oxida con agua con bromo para oxidar el Tl+ a Tl3+.

Se preparó una solución madre de generador de 228Th/212Pb como se describió anteriormente9. Brevemente, el peróxido de torio, precipitado de objetivos de torio irradiados, se disolvió en 200 ml de HCl 10 M antes de cargarlo en una columna Dowex-1X8 de 10 ml9. Posteriormente, la columna se lavó con 60 ml de HCl 10 M y luego las fracciones de carga y lavado se recogieron y se evaporaron hasta sequedad y se intercambiaron tres veces con HNO3 10 M antes de volver a disolverlas en 30 ml de HNO39 2 M. La separación radioquímica del 212Pb del generador de 228Th/212Pb y la caracterización del producto eluido fue idéntica a la del 203Pb con excepciones menores: (1) la exclusión del paso de precipitación de talio y (2) que la solución madre del generador se cargó en la columna de resina PB a un caudal de 1 ml/min en lugar de por gravedad (ver Fig. 3).

Método de purificación de 212Pb que emplea extracción y cromatografía de intercambio aniónico.

Los quelantes TCMC y Crypt-OH se disolvieron en agua desionizada para obtener soluciones madre (10–2 M), a partir de las cuales se hicieron diluciones en serie para preparar soluciones quelantes en concentraciones de 10–3 a 10–8 M. Las reacciones de radiomarcaje consistieron en 10 μL de la solución quelante respectiva, 10 μL de NH4OAc 1 M (pH 7), 2 μL (para 203Pb, 85 kBq) a 5 μL (para 212Pb, 100 kBq) de la solución de eluido y 78–75 μL de agua desionizada. para un volumen de reacción final de 100 μL. Estas diferencias en el volumen de actividad requerido reflejan la menor concentración de kBq/μL de 212 Pb respecto de 203 Pb. Todas estas reacciones se realizaron a temperatura ambiente, o 80 °C, por triplicado. La conversión radioquímica se estableció utilizando placas iTLC-SA reveladas con EDTA (50 mM, pH 5,0). En estas condiciones, los complejos de Pb2+ permanecen en la línea base (Rf = 0) y el Pb2+ “libre”/no complejado migra con la línea de disolvente (Rf ≅ 1). A los 60 min, se retiraron alícuotas de 10 µL de cada mezcla de reacción y se analizaron. Para permitir la desintegración del 212Bi (t1/2 = 60,6 min), se midieron las placas que contenían 212Pb un mínimo de 10 h después del desarrollo. Las placas de 203Pb se midieron inmediatamente.

Para determinar la concentración de impurezas metálicas estables que pueden interferir con el radiomarcado en los eluidos de 212Pb y 203Pb después de las columnas de resina PB y Dowex-1X8, se retiraron alícuotas de 50 µL y 2 ml, respectivamente, y se diluyeron a 10 ml usando solución al 2 %. p/p HNO3.

Se colocaron 347,6 ± 11,7 mg (n = 7) de Tl sobre los soportes de plata después de 24 h a una densidad de corriente de 2,3 mA cm-2. En un intento de demostrar la utilidad del TlNO3 reciclado, se sembraron 346,1 ± 8,7 mg (n = 4) de Tl en condiciones idénticas. Los depósitos estaban libres de oclusión y dendritas, lo que mitigó la necesidad de prensado mecánico después del recubrimiento. Antes de la irradiación con corrientes más altas, las irradiaciones de prueba se realizaron primero con objetivos natTl utilizando corrientes de haz entre 5 y 20 μA, durante 2 a 4 h para investigar la estabilidad térmica del objetivo. No se observaron signos de derretimiento en este rango.

En promedio (n = 4), las irradiaciones de protones de 12,8 MeV de 4 h de objetivos natTl a 20 μA produjeron 131,8 ± 4,6 MBq de 203Pb en el EOB. En las mismas condiciones, los objetivos de NatTl reciclados produjeron 138,7 ± 5,1 MBq (n = 3), según lo determinado por espectroscopía gamma. El metal talio del objetivo se disolvió completamente después de aproximadamente 1 min, y después de enfriar a 0 °C, 81,0 ± 4,5% (n = 4) del metal Tl precipitó como nitrato de talio (I) sólido; con 203Pb insignificante en el precipitado. Las fracciones de carga (0–4 ml) y lavado (4–14 ml) de la columna de resina PB contenían 1,5 ± 0,3 % y 2,7 ± 0,5 % de la actividad inicial de 203Pb (n = 4), respectivamente. Estas fracciones se evaporaron hasta sequedad y, en combinación con la masa del precipitado de TlNO3, se recuperó 94,8 ± 1,0% (n = 4) del Tl inicial como TlNO3 para reutilizarlo en los baños de revestimiento para la fabricación del objetivo. Con la primera columna de resina PB, se recuperó 95,4 ± 3,0 % (n = 4) de la actividad inicial de 203Pb en el eluido con 2 ml de HCl 8 M (14-16 ml). El perfil de elución de 203Pb en la columna de resina PB se muestra en la Fig. 4a. El primer ml de HCl 8 M (Vol. 14-15 ml), que contenía 90,0 ± 2,4 % (n = 4) del 203Pb inicial, se recogió y se diluyó a HCl 2 M y se cargó en la resina de intercambio aniónico Dowex-1X8. donde se eluyó 94,8 ± 2,7 % (n = 4) en 4 × 0,5 ml de HCl 0,01 M (vol 4,5–6,5 ml), con pérdidas mínimas en la carga (2,1 ± 1,3 %, vol 0–4 ml) y lavado ( 4,3 ± 0,5%, vol 4–4,5 ml), como se muestra en la Fig. 4b. El 83,3 ± 4,1% (n = 4) de la actividad inicial se encontró en la segunda fracción de 0,5 ml (Vol 5,5 ml).

Perfil de elución representativo de la purificación de 203Pb en (a) resina PB (cromatografía de extracción) y (b) resina Dowex-1X8 (cromatografía de intercambio aniónico) (n = 4).

Se determinó que el 203Pb era radionucleídicamente puro mediante espectroscopia gamma (Fig. S1). La pureza química se evaluó mediante ICP-MS, como se muestra en la Tabla 1, con las concentraciones (ppb) y masas (ng) de impurezas metálicas en el eluido Dowex-1X8. Las concentraciones y masas de metales seleccionadas del eluido de resina PB entre paréntesis, obtenidas mediante este método, se comparan con los valores de nuestro método de una columna informado anteriormente9.

La solución madre del generador de 228Th/212Pb, preparada a partir de una irradiación de 12.500 μAh de 8 g de 232Th, inicialmente contenía 22,80 ± 0,03 MBq de 228Th cuando se procesó 10 meses después de la EOB. Primero se pasó una solución madre del generador de 30 ml a través de la columna de resina de PB (Fig. 3) y la carga (0–30 ml) se recupera para que sirva como fuente de 212Pb después de que se establece el equilibrio después de aproximadamente 2 días. El lavado de la resina PB con 10 ml de HNO3 2 M (vol. 30–40 ml) resultó en una pérdida de 3,2 ± 0,5 % (n = 4) de la actividad inicial de 212 Pb, mientras que se eluyó 94,9 ± 0,8 % en 2 ml de 8 M HCl (40–42 ml, ver Fig. 5a). El primer ml (40–41 ml) del eluido de resina PB contenía 89,0 ± 1,6% (n = 4) de la actividad inicial de 212Pb y se cargó en la resina Dowex-1X8 (Fig. 5b), donde se utilizó una cantidad mínima (0,4 ± 0,1%, n = 4) de la actividad se perdió en la carga (Vol 0–4 ml), junto con 0,8 ± 0,4% (n = 4) en el lavado con HCl 1 M (4–4,5 ml). Los 2 ml de eluido completo de HCl 0,01 M (4,5 a 6,5 ml) contenían 96,8 ± 2,9 % (n = 4) de la actividad inicial, y 81,9 ± 2,0 % se encontró en la segunda fracción de 0,5 ml (5 a 5,5 ml).

Perfil de elución representativo de la purificación de 212Pb en (a) resina PB (cromatografía de extracción) y (b) resina Dowex-1X8 (cromatografía de intercambio aniónico) (n = 4).

De manera similar al 203Pb, se determinó que el 212Pb era radionucleídicamente puro (> 99,9%) mediante espectroscopía gamma (Fig. S2). La pureza química se evaluó mediante ICP-MS, como se muestra en la Tabla 2, y se comparó con las concentraciones y masas de metales encontradas en el eluido del método de purificación de 212Pb de una columna anterior9.

Se realizaron estudios comparativos de radiomarcado para determinar si había diferencias en los RCY de los quelantes TCMC y Crypt-OH (ver estructuras químicas en la Fig. 6a, b, respectivamente) cuando se marcaron con 203Pb o 212Pb purificados utilizando los dos métodos diferentes: el anterior procedimiento de una columna9 y el nuevo procedimiento descrito anteriormente. Para el radiomarcaje con 203Pb, las reacciones se realizaron por triplicado a pH 7 y temperatura ambiente y el RCY (%) se determinó mediante radio-iTLC a una hora. Utilizando 203Pb aislado mediante el método de una columna9, los RCY (n = 3) del TCMC en concentraciones de quelante de 10–4 a 10–5 M fueron cuantitativos y en concentraciones de 10–6 a 10–8 M fueron 51,5 ± 8,8 %, 8,5 ± 5,3% y 0%, respectivamente. Con el 203Pb aislado mediante el novedoso método de dos columnas, se obtuvieron RCY cuantitativos en concentraciones de TCMC de 10–4 a 10–6 M, y fueron 86,7 ± 2,4% y 22,8 ± 6,9% a 10–7 y 10–8 M. respectivamente. Al utilizar el novedoso procedimiento de dos columnas, los resultados sugieren que la Am de [203Pb][Pb(TCMC)]2+ aumentó de 437,9 ± 38,0 MBq/μmol a 7,4 ± 0,2 GBq/μmol. Para Crypt-OH, con 203Pb9 de una columna, se lograron RCY cuantitativos (n = 3) en concentraciones de 10–4 y 10–5 M y luego de 10–6 a 10–8 M, los RCY disminuyeron a 88,6 ± 6,0%, 13,6 ± 3,0% y 0%, respectivamente. Sin embargo, con el 203Pb obtenido mediante el método de dos columnas, se obtuvieron RCY cuantitativos en concentraciones de 10–4 a 10–6 M y a 10–7 y 10–8 M, RCY de 82,7 ± 1,6% y 0%, respectivamente. , se obtuvieron. Las mejoras en los RCY, como se muestra en la Fig. 6c, sugieren que la Am de [203Pb][Pb(Crypt-OH)]2+ aumentó de 753,1 ± 45,2 MBq/μmol a 7,0 ± 0,1 GBq/μmol.

Estructuras químicas de (a) TCMC y (b) Cripta-OH y (c) rendimientos radioquímicos (%) para reacciones de marcaje de 203Pb (85 kBq) a pH 7 (NH4OAc 0,1 M), temperatura ambiente y 1 h a concentraciones de quelante de 10–4 a 10–8 M utilizando 203Pb producido mediante el método anterior de una columna (A)9 y el nuevo (B). (norte = 3).

Con 212Pb, a temperatura ambiente, los RCY para Crypt-OH no fueron cuantitativos en ninguna concentración para ninguno de los métodos de purificación de Pb. Sin embargo, el 212Pb aislado mediante el método de una columna informado anteriormente obtuvo RCY mejorados (n = 3) a 80 °C entre concentraciones de quelato de 10–4 a 10–8 M, con rendimientos de 64,9 ± 10,7%, 36,2 ± 5,7, % 8,7 ± 1,7%, 0% y 0%, respectivamente. Con 212Pb aislado utilizando el método de dos columnas que se informa aquí, los RCY aumentaron a 100 ± 0 %, 94,8 ± 4,6, % 84,3 ± 3,0, % 35,7 ± 3,8 % y 3,0 ± 0,7 %, respectivamente. Esto dio como resultado que la Am de [212Pb][Pb(Crypt-OH)]2+ aumentara de 13,2 ± 1,3 MBq/μmol a 1,7 ± 0,05 GBq/μmol.

Con TCMC, el radiomarcado se observó tanto a temperatura ambiente como a 80 °C para ambos métodos. A temperatura ambiente, con el método de una columna, se obtuvieron RCY cuantitativos de 212Pb para concentraciones de quelante de 10–4 y 10–5 M, cayendo a 90,0 ± 1,6%, 48,7 ± 10,0% y 0% entre 10–6 y 10 –8 millones, respectivamente. Con el método de dos columnas, se obtuvieron RCY cuantitativos para concentraciones de 10–4 a 10–6 M y rendimientos de 50,7 ± 7,2% y 0% en concentraciones de quelante de 10–7 y 10–8 M, respectivamente, como se muestra en Figura S8. A temperatura ambiente, las actividades molares aparentes de [212Pb][Pb(TCMC)]2+ fueron 9,7 ± 1,0 GBq/μmol y 10,1 ± 0,7 GBq/μmol cuando se purificó 212Pb utilizando los métodos de purificación anteriores de una columna y los novedosos de dos columnas. , respectivamente. A 80 °C, con 212Pb de ambos métodos, se obtuvieron RCY cuantitativos en concentraciones de quelante de 10–4 a 10–6 M. En concentraciones de 10–7 y 10–8 M, los RCY con 212Pb de una columna disminuyeron a 88,8 ± 5,5% y 9,8 ± 1,5%, mientras que con el 212Pb de dos columnas, los RCY disminuyeron a 82,6 ± 6,7% y 1,7 ± 1,5%, respectivamente, como se muestra en la Fig. 7. A 80 °C, la Am de [ 212Pb][Pb(TCMC)]2+ fue de 16,5 ± 1,1 GBq/μmol y 17,8 ± 1,0 GBq/μmol cuando se utilizó 212Pb purificado mediante los métodos anteriores de una y dos columnas, respectivamente.

Rendimientos radioquímicos (%) para reacciones de marcaje de 212Pb (100 kBq) a pH 7 (NH4OAc 0,1 M), 80 °C y 1 h a concentraciones de quelante de 10–4 a 10–8 M utilizando 212Pb producido mediante la columna anterior9 (A) y nuevo método (B). (norte = 3).

En nuestro trabajo anterior, los objetivos de talio preparados presionando mecánicamente Tl metálico en soportes de aluminio solo pudieron soportar corrientes de hasta 8 μA y se encontró que los eluidos de 203Pb contenían una concentración estable de Pb superior a 400 ppb9. Juntos, estos factores contribuyeron a la baja actividad específica del producto de 203Pb, que solo pudo superarse modificando el procedimiento de fabricación objetivo para aumentar la estabilidad térmica y producir más 203Pb en el EOB. En el procedimiento de purificación de una columna anterior, los objetivos de Tl irradiados se disolvieron en 20 ml de HNO3 2 M a 125 oC y, después de enfriar, la solución objetivo se cargó en una resina cromatográfica de extracción única (resina PB), seguido de un lavado con 2 HNO3 M (5 ml) y eluyendo con NH4OAc 1 M (pH 7, 3 ml)9. Este método resultó atractivo porque era rápido, sencillo y también compatible con la purificación de 212Pb a partir de un generador de 228Th/212Pb; el 228Th se purificó a partir de los residuos de Th de un proceso de espalación del protón 232Th en el ciclotrón de 500 MeV de TRIUMF utilizado para producir 225Ac9,24. Aunque este proceso de purificación fue rápido y sencillo, Tl y 232Th estaban presentes en los eluidos de 203Pb y 212Pb en altas concentraciones de 58,2 ± 35,4 ppm y 24,3 ± 16,2 ppm, respectivamente9, por lo que existía una gran necesidad de desarrollar un nuevo método de purificación. procedimiento que reduciría las impurezas metálicas en el eluato(s) de 203/212Pb.

Para mejorar la conductancia de contacto térmico del talio con el material de soporte, los objetivos se fabricaron mediante galvanoplastia sobre soportes de plata. Informes anteriores emplearon cobre como material de soporte14; sin embargo, dada su mayor conductividad térmica, se eligió la plata para este trabajo. Además, el método de galvanoplastia deposita selectivamente Tl, lo que minimiza la cantidad de Pb estable incorporado al depósito. Esto contrasta con el prensado de metal Tl, donde las impurezas existentes se incorporan al objetivo, lo que plantea mayores desafíos durante el procesamiento y la purificación del objetivo. Utilizando electrólisis de corriente constante, se empleó una densidad de corriente máxima de 2,3 mA cm-2 para minimizar la formación de dendritas. Los objetivos galvanizados con respaldo de plata se han irradiado con éxito a corrientes de hasta 20 μA, 2,5 veces mayor que la corriente máxima anterior, y se probarán con corrientes más altas y objetivos enriquecidos con 203Tl en estudios futuros.

A pesar de que el factor de capacidad (k′) de Pb2+ en resina de PB es casi 100 veces mayor que el k′ de Tl+ en ácido nítrico 2 M25, con aproximadamente 350 mg de Tl en cada objetivo, las resinas cromatográficas de extracción, incluida la resina de PB, pueden ser sobrecargados más allá de su capacidad, lo que puede resultar en variabilidad y avance. En nuestro método anterior, se disolvieron entre 320 y 330 mg de talio metálico en HNO3 2 M y se pasaron a través de 60 mg de resina, lo que produjo una concentración de talio de 58,2 ± 35,4 ppm en el eluato9. Esta alta carga de Tl dio como resultado concentraciones variables de Tl entre lotes, lo que en última instancia afectó la reproducibilidad de los rendimientos del radiomarcado, particularmente para los quelantes sensibles a impurezas metálicas no radiactivas competitivas. Para reducir la concentración de Tl del eluido, aprovechamos las diferencias en la solubilidad del TlNO3 a diferentes temperaturas para precipitar la mayoría (81,0 ± 4,5%, n = 4) del talio enfriando la solución objetivo a 0 °C antes de carga en la primera columna de resina PB. Como resultado, en combinación con 5 ml adicionales de HNO3 2 M en el lavado de resina PB, la concentración de Tl en el eluido de HCl 8 M se redujo a 2,2 ± 0,5 ppm (n = 3), lo que se correlaciona con más de 26- disminución de la concentración. Además de reducir la carga de Tl, el TlNO3 precipitado se puede recolectar y el Tl reciclar, lo cual es de gran importancia cuando se utilizan materiales enriquecidos costosos. Para mejorar aún más el rendimiento del reciclaje, la carga y el lavado de la resina de PB se pueden evaporar, lo que da como resultado una recuperación de Tl de 94,8 ± 1,0 % (n = 4). Se confirmó que el Tl recuperado estaba en el estado de oxidación + 1 como TlNO3 mediante el uso de un método colorimétrico23. El TlNO3 recuperado se galvanizó exitosamente, y los objetivos resultantes no mostraron diferencias estadísticas en la masa objetivo final, o 203Pb producido en EOB, en comparación con TlNO3 o Tl2SO4 no reciclado.

Las separaciones radioquímicas ideales implican el uso de un número mínimo de columnas y ninguna evaporación, lo que complicaría la automatización y minimizaría las pérdidas potenciales. Además, puede resultar más beneficioso cuando se prueba una amplia gama de quelantes para que la actividad se eluya en un medio fácilmente neutralizable, de modo que se pueda realizar la optimización para cada quelante. Para la primera columna (PB), lo ideal era utilizar un medio de ácido nítrico para separar el 203Pb o el 212Pb de Tl y Th, respectivamente, ya que Pb2+ tiene k′Pb alto en todas las concentraciones de ácido nítrico. Inicialmente, los estudios utilizaron un eluato compuesto de HNO325 0,01 M. Sin embargo, esto dio como resultado un gran volumen de elución y, por lo tanto, no se investigó más a fondo. El ácido clorhídrico 8 M puede ser un agente de desorción eficaz de la resina de PB ya que el k′Pb es inferior a 10 en concentraciones de ácido más altas25. Esto dio como resultado que 94,8 ± 2,7 % y 94,9 ± 0,8 % (n = 4) del 203Pb y 212Pb se eluyeran de esta resina en 2 ml de HCl 8 M, respectivamente. Sin embargo, el HCl 8 M no es fácilmente compatible con el radiomarcaje y todavía había altas concentraciones de Tl (2,2 ± 0,5 ppm, 203Pb), Ag (3,3 ± 0,3 ppm, 203Pb) y Th (37,7 ± 3,2 ppm, 212Pb). y como tal, se requirió el uso de una segunda columna para mejorar la pureza química y reducir la concentración de ácido.

Para eliminar la necesidad de intercambio de ácido (por ejemplo, HNO3) y evaporación del eluato de HCl 8 M antes de cargar la segunda columna, buscamos coeficientes de distribución (D) de Pb2+ con HCl en resinas de intercambio aniónico de base fuerte tipo I26,27,28. A través de estudios de desarrollo de métodos (consulte la información de respaldo), se eligió la resina Dowex-1X8 como resina para la segunda columna. La adsorción de Pb2+ es baja en HCl diluido (D = 1 en HCl 0,05 M), alcanza un máximo en HCl 1,5 M (D = 25) y disminuye de manera que hay una adsorción mínima (D < 1) en concentraciones superiores a 8 MHCl26,27,28. Como resultado, 203/212Pb se puede cargar y lavar en HCl 1–2 M y eluir en HCl 0,01 M. Además, hay poca o ninguna adsorción de Th4+ y Tl+ en estas condiciones y una mayor adsorción de Ag+ sobre Pb2+, lo que debería resultar en disminuciones de estos contaminantes principales28. A pesar de la diferencia en D en diferentes concentraciones de HCl, estos valores siguen siendo relativamente bajos y, por lo tanto, era fundamental optimizar los volúmenes de carga y lavado para reducir la penetración de 203Pb y 212Pb. Como resultado, solo el primer ml del eluido de HCl 8 M, que contenía 90,0 ± 2,4% y 89,0 ± 1,6% del 203Pb y 212Pb inicial, respectivamente, se tomó y se diluyó a HCl 2 M en lugar de 1,25 M. en el que D es el más alto, para minimizar el volumen de carga manteniendo al mismo tiempo una adsorción suficiente a la resina. Luego, la resina se lavó en HCl 1 M para eliminar aún más las impurezas metálicas y reducir la concentración de ácido en el eluido final a medida que el 203Pb/212Pb se eluye con HCl 0,01 M para permitir una neutralización más fácil mediante tampones de radiomarcaje. También se descubrió que el caudal era fundamental para el uso exitoso de la resina Dowex-1X8, ya que caudales altos (> 0,5 ml/min) provocarían un avance de la actividad. Para minimizar las pérdidas, la columna se cargó y se lavó por gravedad. A pesar de esta limitación, el bajo volumen de la carga y el lavado permite que todo el procedimiento de purificación, ya sea para 203Pb o 212Pb, se complete en 2 h.

El beneficio más importante de este nuevo método sobre el método anterior de una columna es la reducción de la masa y las concentraciones de contaminantes Tl y Th en los eluidos de 203Pb y 212Pb, respectivamente. Con el método anterior, el factor de separación de Tl era 1,86 × 103, mientras que con el método novedoso se logró una eficiencia de separación de 6,68 × 106, lo que llevó a una relación Tl:203Pb de 122:1. Por lo tanto, en comparación con el método anterior, el método optimizado redujo el contenido de masa de Tl 3,59 × 103 veces y la concentración de Tl 2,24 × 103 veces. Hasta donde sabemos, esta es la concentración más baja de Tl en 203Pb reportada en la literatura9,16,17. En la sangre, los niveles de Tl superiores a 200 μg/L se consideran tóxicos; Suponiendo un promedio de 5 litros de sangre en el cuerpo humano, con una masa de 52 ng de talio en todo el eluido de 203Pb, que se espera que se utilice sólo en parte para una dosis individual, la Tl proyectada inyectada es de varios órdenes de magnitud. por debajo de los niveles tóxicos. Además, dada la selectividad del procedimiento de galvanoplastia hacia Tl, se detectaron concentraciones reducidas de Pb estable de 34 ± 6 ppb en el eluido de 203 Pb, en comparación con 495 ± 218 ppb de nuestro método informado anteriormente. Para una irradiación de dos horas de un objetivo de Tl natural a corriente máxima (8 μA9 frente a 20 μA), la actividad específica de 203Pb aumentó de 18,3 ± 8,6 MBq/μg9 a 969,1 ± 173,9 MBq/μg (n = 3) para el anterior. y novedoso método de dos columnas, respectivamente. Esto dio como resultado una relación Pb:203Pb estable promedio de 6:1 que puede reducirse aún más a medida que (i) aumentan las corrientes de irradiación, (ii) se emplean objetivos enriquecidos y (iii) se utiliza la reacción 205Tl (p, 3n) 203Pb. a energías de protones más altas.

Para el 212Pb, el mayor beneficio del nuevo método de dos columnas sobre el método de una columna empleado anteriormente fue una reducción 126 veces mayor en el contenido de Th. Anteriormente, con una columna, el factor de separación Th era de 1,10 × 105, lo que daba como resultado una concentración de eluido final de 24,3 ± 16,2 ppm (n = 3)9. Con el método de dos columnas, se logró un factor de separación de 1,37 × 107 para dar una concentración final de Th4+ de 291 ± 56 ppb (n = 3), lo que representa una disminución de casi 84 veces en la concentración de 232Th en el eluido final. Las concentraciones de los contaminantes anteriores Mg, Al, Co y Ti disminuyeron aún más a 15 ± 7 ppb, 2 ± 3 ppb, 0,3 ± 0,2 ppb y 0 ppb (NS), respectivamente, mejorando así la pureza química del producto de 212Pb. . La concentración estable de Pb2+ no difirió significativamente. Esto ha dado lugar a una proporción de 232Th:212Pb de 1203:1 en el eluido de Dowex en comparación con la proporción inicial de 1,65 × 1010:1 en la solución madre del generador. Esta reducción de 232Th en el eluido puede explicar la espectacular mejora en los RCY de 212Pb de Crypt-OH.

La importancia y el impacto de las optimizaciones logradas mediante el nuevo método quedan demostrados por las mejoras correspondientes en los RCY de los quelantes de Pb2+ TCMC y Crypt-OH. Con un Tl más bajo y un contenido de Pb estable, la Am de [203Pb][Pb(TCMC)]2+ y [203Pb][Pb(Crypt-OH)]2+ aumentó en un factor de diecisiete y nueve a temperatura ambiente, respectivamente. , lo que muestra que las mejoras en la actividad específica del 203Pb y la pureza química se tradujeron directamente en RCY mejorados. Para el 212Pb, no hubo cambios sustanciales en los RCY de TCMC a temperatura ambiente o a 80 °C. Lo más probable es que esto se deba a que la concentración estable de Pb no cambió significativamente y TCMC es más selectiva hacia Pb2+ y no se ve afectada drásticamente por Th4+. Con el método anterior de una columna, la concentración promedio de Th fue de 24,3 ± 16,2 ppm, lo que llevó a un 232Th:212Pb de 1,5 × 105:1, que disminuyó a 1203:1 con el novedoso método de dos columnas. Curiosamente, en el caso de Crypt-OH, no se observó radiomarcaje con 212Pb de ninguno de los métodos a temperatura ambiente, a pesar del radiomarcaje cuantitativo exitoso con 203Pb. Esto sugiere que el criptando es muy sensible a la concentración de Th4+. Sin embargo, se observaron rendimientos moderados de radiomarcado a 80 °C con el novedoso método de dos columnas, lo que sugiere que el radiomarcado con 212Pb puede estar impulsado cinéticamente, pero esto está más allá del alcance de este artículo y será el foco de estudios posteriores. Con una disminución de 126 veces en la relación 232Th:212Pb, se observó una mejora de 129 veces en la Am de [212Pb][Pb(Crypt-OH)]2+ a 80 °C, lo que demuestra la importancia de la pureza química de 212Pb para este quelante.

Hemos desarrollado un método de fabricación de objetivos que implica galvanizar talio sobre plata. Esto dio como resultado un objetivo con alta estabilidad térmica, capaz de soportar corrientes de irradiación más altas y que condujo a un aumento significativo en la producción de 203Pb cuando se irradia con un ciclotrón de 13 MeV. Estas mejoras en el procedimiento de fabricación objetivo, debido a una mayor corriente permitida y un menor contenido de Pb estable, han dado como resultado un aumento de casi 53 veces en la actividad específica de 203Pb. Además, hemos desarrollado un nuevo procedimiento de purificación que, hasta donde sabemos, ha producido 203Pb/212Pb de la pureza química más alta reportada hasta la fecha por un laboratorio académico. Se espera que la actividad específica y la relación 203Pb:Pb estable mejoren en estudios futuros a medida que se fabriquen e irradien objetivos enriquecidos con altas energías de protones y corrientes hasta un máximo de 26,5 MeV; esto permitirá la producción de 203Pb a un nivel adecuado para uso clínico. Además, como las irradiaciones de 232Th se realizan a corrientes más altas y durante mayor duración, este procedimiento de purificación permitirá a los investigadores producir fácilmente 212Pb de alta actividad específica con fines preclínicos para satisfacer la creciente demanda y el interés en este par teranóstico que está experimentando un uso clínico cada vez mayor. .

Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a solicitud razonable.

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La financiación para este trabajo fue proporcionada por el Consejo de Investigación de Ingeniería y Ciencias Naturales (NSERC) de Canada Discovery Grants (CFR y PS) y una beca Mitacs Accelerate Fellowship (BLM) con el socio industrial ARTMS Inc. TRIUMF recibe financiación a través de un acuerdo de contribución con el National Consejo de Investigación de Canadá. Los autores desean agradecer a los operadores de TR13 Toni Epp, Spencer Staiger, Ryley Morgan y David Prevost por adaptarse a las irradiaciones de Tl. Las Figuras 2 y 3 se prepararon usando BioRender.

División de Ciencias de la Vida, TRIUMF, Vancouver, BC, V6T 2A3, Canadá

Brooke L. McNeil, Simona A. Mastroianni, Scott W. McNeil, Paul Schaffer y Caterina F. Ramogida

Departamento de Química, Universidad Simon Fraser, Burnaby, BC, V5A 1S6, Canadá

Brooke L. McNeil, Anthony W. McDonagh, Paul Schaffer y Caterina F. Ramogida

ARTMS Inc., Burnaby, BC, V5A 4N5, Canadá

Stefan Zeisler, Joel Kumlin, Sogol Borjian, Michael Cross y Paul Schaffer

Departamento de Radiología, Universidad de Columbia Británica, 2775 Laurel St, Vancouver, BC, V5Z 1M9, Canadá

Pablo Schäffer

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BLM concibió el diseño experimental para la purificación de 203Pb y el generador de 228Th/212Pb, preparó objetivos de ciclotrón, realizó experimentos de reciclaje de talio y realizó experimentos de purificación radioquímica y radiomarcado para 203Pb y 212Pb, y escribió el manuscrito. SAM ayudó en estudios de purificación radioquímica y radiomarcaje con 212Pb. SWM realizó análisis ICP-MS en las muestras de eluido y ayudó en experimentos de reciclaje de talio. SZ proporcionó formación en galvanoplastia y contribuyó al diseño experimental de los estudios de purificación radioquímica. JK contribuyó al diseño experimental de la galvanoplastia de talio y ensambló y mantuvo el aparato de galvanoplastia. AWM sintetizó Crypt-OH. SB, MC y PS proporcionaron supervisión del proyecto y supervisaron todos los aspectos del proyecto. CFR supervisó el proyecto, supervisó todos los aspectos del proyecto y ayudó en la preparación del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Caterina F. Ramogida.

Este trabajo fue financiado por una beca Mitacs Accelerate Fellowship en conjunto con ARTMS Inc. JK, SB, PS y MC son empleados de ARTMS Inc. y reciben una compensación financiera por su función en la empresa. BLM, SAM, SWM, SZ, AWM y CFR declaran que no existen posibles conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

McNeil, BL, Mastroianni, SA, McNeil, SW et al. Producción, purificación y radiomarcaje optimizados del par teranóstico 203Pb/212Pb para medicina nuclear. Representante científico 13, 10623 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-37313-8

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Recibido: 10 de mayo de 2023

Aceptado: 20 de junio de 2023

Publicado: 30 de junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-37313-8

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